Inmitten der östlichen Oberstadt von Thessaloniki liegt „zwischen den Straßen Apostólou Pάvlou und Irodόtou (…) in einem großen, umzäunten Hof die Kirche Άgios Nikόlaos Orfanós, die im zweiten Jahrzehnt des 14. Jhs. als Klosterhauptkirche gegründet wurde“.
Vom einstigen Kloster sind nur wenige Reste des Eingangstores in Form von zwei Säulen übrig geblieben. Sie sind deswegen von Bedeutung, weil sie belegen, „dass sich der Verlauf dieser alten byzantinischen Straße bis heute nicht geändert hat“. Das um 1310/1320 erbaute Katholikon ist eine Stiftung des serbischen Königs Stefan Uroš II. Milutin, der mit einer byzantinischen Prinzessin verheiratet war und Sohn von Stefan Uroš I. Milutin und dessen Frau Hélène von Anjou war. Es besteht aus einem mit einem höher gelegten Giebeldach abschließenden, ca. 5 x 3 m messenden Zentralraum, der U-förmig von einem dreiseitigen, mit niedrigen Pultdächern gedeckten Umgang umschlossen ist und im Westen die Funktion eines Narthex, im Norden und Süden hingegen die Funktion von Seitenkapellen übernimmt. Deren Durchgänge sind durch „schmale Doppelbögen mit je einer eingestellten spätantiken Säule korinthischer Ordnung“ gebildet, wohingegen im Westen ein kleines Tor steht.
Beeindruckend im Inneren des Hauptraumes ist das skulptierte, fein ausgearbeitete Marmortemplon als Abschluss der apsidialen Altarzone mit ihren reichen Wandmalereien. Wichtige patriarchalische Urkunden des Vlatades-Klosters in Thessaloniki von 1635 und 1638, zu dem die Kirche während der Osmanenzeit gehörte, benennen den Namen dieses Baues mit «Άγιος Νικόλαος Ορφανός», in einem Kodex von 1745 dagegen mit «Άγιος Νικόλαος τον Ορφανόν». Dies sind also Namen, die sich entweder auf den Namenspatron der Kirche beziehen oder auf den Gründer, über dessen Identität „viele verschiedene Ansichten geäußert wurden“, die hier unberücksichtigt bleiben sollen. Unbestritten hingegen ist in der Wissenschaft heute die Annahme, dass Milutin II. Anfang des 14. Jhs., der offenbar durch seine Frau enge Beziehungen zu Thessaloniki besaß, der Gründer dieser Anlage gewesen sei. Während sich der Skulpturenschmuck „auf wiederverwendete frühchristliche Säulenkapitelle mit gezähnten Akanthusblättern und das Templon, die Marmorschranke vor dem Altarraum, die aus der Gründungszeit stammt und fast unversehrt an ihrem ursprünglichen Platz steht“, beschränkt, ist der Freskenschmuck im Inneren der Kirche von großer Bedeutung. Denn nirgends in der Stadt ist er so umfangreich erhalten wie hier und bietet darüber hinaus ein ikonographisches Bildprogramm der Palaiologenzeit. Der Freskenschmuck zeigt im Übrigen Vollfiguren ebenso wie Brustbilder, die zu den bedeutendsten Malereien des beginnenden 14. Jhs. „nicht nur in Thessaloniki, sondern im gesamten makedonischen und serbischen Bereich“ gehören. Zum ikonographischen Bildprogramm des Innenraumes gehören Darstellungen der Kirchenfeste, der Passion und der Auferstehung sowie der Gottesmutter, die als Orans zwischen zwei Engeln in der Halbkuppel der Apsis geradezu majestätisch erscheint und über der darüber das Mandylion abgebildet ist. Darüber hinaus sind im Außenbereich Szenen des Alten Testaments, aus dem Leben des hl. Jerasimos und Abbildungen mit den Wundern Christi und des Akathistos-Hymnos, der stehend gesungen wird, zu erkennen. Interessant sind vor allem einige Szenen aus dem Leben des Hl. Nikolaos, des Bischofs von Myra in Kleinasien, aber auch einige Szenen aus dem Märtyrerkalender.
Zu betonen ist zum einen „die Klarheit in der Wiedergabe der Heilsgeschichte, die durch die Beschränkung auf das Wesentliche dem Gläubigen leicht verständlich ist“, zum anderen das stark konturierte Figurenbild der abgebildeten Personen, die farbliche Feinheit in ihrer Ausstattung sowie die gekonnte Verwendung der malerischen Mittel. Dies alles zeichnet den Meister dieser Malereien aus, die darüber hinaus eindeutige Bezüge „zum Werk des Malers Geórgios Kalliérgis in Veria“ zeigen, des Weiteren auch Ähnlichkeiten mit einigen Arbeiten des Malers Michael Astrapás und des Malers Eutýchios in Thessaloniki, „die im Auftrag des Serbenkönigs Milutin viele Kirchen seines Reiches ausschmückten“.
